Ο Ιωάννης Κωλέττης γεννήθηκε στο Συρράκο της Ηπείρου το 1780 ή το 1784. Με τη βοήθεια ενός εύπορου συγγενή του σπούδασε αρχικά στα Ιωάννινα κοντά στον περίφημο δάσκαλο και λόγιο Αθανάσιο Ψαλίδα, και στη συνέχεια ιατρική στην Πίζα της Ιταλίας. Το 1813 επέστρεψε στα Ιωάννινα και έγινε γιατρός του Μουχτάρ πασά, γιου του Αλή πασά. Από τα Ιωάννινα έφυγε μυστικά τον Ιούνιο του 1821, στη διάρκεια της πολιορκίας της πόλης από τα σουλτανικά στρατεύματα, και κατευθύνθηκε στους Καλαρρύτες όπου κήρυξε την ελληνική επανάσταση. Ωστόσο, η επανάσταση κατεστάλη πολύ γρήγορα και ο Ιωάννης Κωλέττης κατευθύνθηκε στις περιοχές όπου η επανάσταση φαινόταν ότι μπορούσε να επικρατήσει: αρχικά στη δυτική Ρούμελη και κατόπιν στην Πελοπόννησο.

Έλαβε μέρος στην Α΄ Εθνοσυνέλευση, ως "παραστάτης" των Ηπειρωτών, και στη συνέχεια τοποθετήθηκε υπουργός των Εσωτερικών, και αργότερα του Πολέμου, (αναπληρώνοντας τον Νότη Μπότσαρη). Από τη θέση αυτή ήλθε σε ρήξη με τον Θεόδωρο Κολοκοτρώνη και τον Οδυσσέα Ανδρούτσο, καθώς προσπάθησε να ελέγξει τη δράση τους και να μειώσει την επιρροή τους. Μετά τη Β΄ Εθνοσυνέλευση υπηρέτησε σε κατώτερες θέσεις (έπαρχος Εύβοιας), δηλαδή παραμερίστηκε από το Εκτελεστικό, όπως άλλωστε συνέβη και με τον Αλέξανδρο Μαυροκορδάτο. Στη διάρκεια των εμφύλιων συγκρούσεων του 1824 βρέθηκε στην πλευρά του Μαυροκορδάτου και του Κουντουριώτη και τοποθετήθηκε για μια ακόμη φορά μέλος του (νέου) Εκτελεστικού. Διαθέτοντας επιρροή μεταξύ αρκετών ρουμελιωτών οπλαρχηγών, συνέβαλε στην εισβολή των ρουμελιωτών ενόπλων στην Πελοπόννησο και στην οριστική επικράτηση της κυβέρνησης του Κουντουριώτη εναντίων των "ανταρτών".

Στα χρόνια του Κυβερνήτη Ιωάννη Καποδίστρια (1828-1831) ο Κωλέττης τοποθετήθηκε πάλι σε θέσεις επαρχιακής διοίκησης και στη συνέχεια στο σώμα της Γερουσίας. Είχε ήδη διαμορφώσει ένα σημαντικό δίκτυο επιρροής, ιδίως στο χώρο των στρατιωτικών, και διατηρούσε στενές σχέσεις με τη γαλλική διπλωματία. Μετά τη δολοφονία του Καποδίστρια τοποθετήθηκε μέλος της Διοικητικής Επιτροπής και τάχθηκε με την πλευρά των "συνταγματικών" στις νέες εμφύλιες συγκρούσεις που ξέσπασαν στην Πελοπόννησο ανάμεσα στους πρώην υποστηρικτές και τους πολέμιους του Καποδίστρια. Την περίοδο της οθωνικής απολυταρχίας ο Κωλέττης στάλθηκε ως πρέσβης στο Παρίσι. Επέστρεψε στην Ελλάδα αμέσως μετά το κίνημα του 1843 και εντυπωσίασε στην Εθνοσυνέλευση με την ομιλία του σχετικά με την Μεγάλη Ιδέα. Ο όρος αυτός θεωρείται δικός του και τον προέβαλλε, στο πλαίσιο της Εθνοσυνέλευσης του 1843-1844, ως συνεκτικό στοιχείο μεταξύ των ελλήνων για να αρθεί η διαμάχη "αυτοχθόνων" και "ετεροχθόνων". Στις εκλογές που ακολούθησαν αναδείχθηκε νικητής και παρέμεινε πρωθυπουργός έως τον θάνατο του, στις 31 Αυγούστου 1847.