Στα μέσα του 14ου αιώνα ένας νέος εχθρός, οι Οθωμανοί Τούρκοι, εμφανίστηκαν στα ανατολικά σύνορα της αυτοκρατορίας. Ήταν σκληροί πολεμιστές και φανατικοί . Τους πληθυσμούς που αντιστέκονταν στο πέρασμα τους, τους ανάγκαζαν ν' αλλάξουν και να . Ανεμπόδιστοι σχεδόν κατέκτησαν ολόκληρη τη Μικρά Ασία και έφτασαν ως την , την οποία έκαναν πρωτεύουσα τους.
Με αρχηγό τους το σουλτάνο έφτασαν στον , πέρασαν στην ευρωπαϊκή ακτή και κατέλαβαν περιοχές της , της και της Ελλάδας. Το νίκησαν στο της Σερβίας το στρατό των ενωμένων λαών και κατέκτησαν ολόκληρη σχεδόν τη .
Λίγα χρόνια αργότερα ο σουλτάνος , διάδοχος του Μουράτ Α', πολιόρκησε στενά την Κωνσταντινούπολη, θέλοντας να την κάνει πρωτεύουσα του κράτους του.
Για καλή τύχη της Πόλης όμως, εμφανίστηκε τότε στα ανατολικά σύνορα ένας άλλος ασιατικός λαός, οι . Με αρχηγό τους τον λεηλατούσαν και αφάνιζαν τα πάντα στο πέρασμα τους. Τότε ο Βαγιαζήτ έλυσε την πολιορκία της Πόλης και έσπευσε να τους αντιμετωπίσει, πριν φτάσουν στην πρωτεύουσα του, όπου είχε την οικογένεια και τους θησαυρούς του. Στη μάχη της όμως (1402) οι Τούρκοι νικήθηκαν και ο πιάστηκε αιχμάλωτος. Οι Μογγόλοι, παρά τη νίκη τους, δε συνέχισαν την προέλαση τους. Αφού ερήμωσαν τη Μικρά Ασία άλλαξαν πορεία και επέστρεψαν στην Ανατολή.
Για είκοσι χρόνια οι Τούρκοι δεν ενόχλησαν ξανά το Βυζάντιο. Το όμως έγινε σουλτάνος ο . Φιλόδοξος και ορμητικός καθώς ήταν, ήθελε να συνεχίσει το έργο που δεν ολοκλήρωσε ο Βαγιαζήτ. Γι' αυτό οργάνωσε το του και τον επόμενο χρόνο πολιόρκησε την από στεριά και θάλασσα, απορρίπτοντας όλες τις προτάσεις των Βυζαντινών για χρήματα και ειρήνη. Τα τείχη όμως και η ηρωική άμυνα των κατοίκων της έσωσαν την Πόλη κι αυτή τη φορά.
Ο Μουράτ έλυσε την πολιορκία και με ορμητήριο τη δεύτερη πρωτεύουσα του, την της Θράκης, στράφηκε προς την Ελλάδα, τα Βαλκάνια και την Ευρώπη. Κυρίευσε τη Θεσσαλονίκη ( μ.Χ.), ανάγκασε τους κατοίκους των να του παραδώσουν το κάστρο και την πόλη τους κι έφτασε λεηλατώντας ως τον της . Ύστερα στράφηκε προς το Βορρά και νίκησε στη της τους ενωμένους χριστιανικούς λαούς, που προσπάθησαν να τον αντιμετωπίσουν (1444 μ.Χ.). Με τις κατακτήσεις αυτές τα σύνορα του οθωμανικού κράτους απλώθηκαν κι έφτασαν από τον ως το , την και το . Μόνη ελεύθερη νησίδα ανάμεσα τους έμενε η Κωνσταντινούπολη.