Στα βυζαντινά χρόνια η Λευκάδα αποτελεί μέρος της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας. Μετά τον χωρισμό του κράτους (395 μ.Χ.) υπήχθη στο Ανατολικό Κράτος και συνέχιζε να είναι διοικητικά άμεσα δεμένη με την Ήπειρο.
Κατά την υστεροβυζαντινή εποχή (1204-1294 μ.Χ.) η Λευκάδα αποτέλεσε τμήμα του Δεσποτάτου της Ηπείρου. Η μεσαιωνική πρωτεύουσα της, μια φτωχή πολίχνη, οικοδομήθηκε και αυτή στο λόφο του «Κούλμου», πάνω στα ερείπια της αρχαίας πόλης, η οποία κατά τον 6ο μ. χ. αιώνα, έχοντας συμπληρώσει μια χιλιετία ζωής, καταστράφηκε πιθανότατα από σεισμό. Η νέα πρωτεύουσα υπήρχε μέχρι τον 12ο αιώνα. Η έρευνα των πηγών δείχνει ότι αυτή την εποχή ερημώνεται.
(Πηγή πληροφόρησης αποτελεί η ιστοσελίδα της Περιφερειακής Ενότητας Λευκάδας)