Το 42 πΧ ανακυρήσεται «civitas libera», ελεύθερη πόλη αποκτώντας με αυτό τον τρόπο επιπλέον προνόμια μεταξύ των οποίων και η κοπή νομίσματος, κάτι που απογειώνει το εμπόριο.
Από τον 1ο αιώνα μΧ η πόλη έγινε ένα τα πρώιμα κέντρα του Χριστιανισμού καθώς ο Απόστολος Παύλος ανέπτυξε εδώ πολλές από τις διδασκαλίες του θέτοντας τα θεμέλια για την νέα θρησκεία. Κατά την διάρκεια της Βυζαντινής περιόδου η πόλη γνώρισε ίσως την μεγαλύτερη άνθιση ενώ αναπτύχτηκε πληθυσμιακά, κάτι που την κατέστησε την δεύτερη πιο σημαντική πόλη ολόκληρης της αυτοκρατορίας ύστερα από την Κωνσταντινούπολη. Σε διάφορα μέρη της κατασκευάστηκαν υπέροχοι ναοί και πολλά άλλα κτίρια, ενώ έγιναν μια σειρά από αμυντικά και οχυρωματικά έργα.
Το 1204 μΧ κατά την διάρκεια της ΄Δ Σταυροφορίας η πόλη έπεσε στα χέρια των σταυροφόρων κάτι που οδήγησε στην δημιουργία του πρόσκαιρου «Βασιλείου της Θεσσαλονίκης». Ωστόσο το 1246 οι Βυζαντινοί κατάφεραν να ανακαταλάβουν ολόκληρη την περιοχή.
