Ερωτήσεις και απαντήσεις για τα Διφωσφωνικά (Bisphosphonates)

Τα τελευταία χρόνια η ερευνητική χρήση των διφωσφωνικων (bisphosphonates) ως αγωγή για τα παιδιά και τους ενηλίκους με ατελή οστεογένεση (osteogenesis imperfecta, OI) έχει τραβήξει την προσοχή τόσο της ιατρικής κοινότητας όσο και των γονιών παιδιών με OI και ενηλίκων που έχουν OI. Ενώ τα διφωσφωνικά έχουν εγκριθεί από το αμερικανικό οργανισμό τροφίμων και φαρμάκων (FDA) για την αντιμετώπιση διάφορων παθήσεων συμπεριλαμβανομένης της ασθένειας Paget των οστών, της οστεοπόρωσης και άλλων οστεοπορωτικών παθήσεων στους ενηλίκους, αυτά τα φάρμακα ακόμα μελετώνται για τη θεραπεία της ατελούς οστεογένεσης (OI) τόσο στα παιδιά όσο και στους ενηλίκους. Οι μελέτες σε ζώα και οι κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη στις ΗΠΑ, τον Καναδά, την Αυστραλία, τη Γαλλία και την Αγγλία. Το ίδρυμα OI είναι συγκρατημένα αισιόδοξο ότι η αγωγή με διφωσφωνικά αντιπροσωπεύει μια σημαντική δυνατότητα μιας μη-θεραπευτικής αγωγής για την ατελή οστεογένεση και ενθαρρύνει την περαιτέρω έρευνα για να μελετηθούν και τα βραχυπρόθεσμα και τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Τι είναι τα διφωσφωνικά;

Τα διφωσφωνικά είναι ανάλογα με τις ενώσεις που εμφανίζονται φυσικά στο ανθρώπινο σώμα αλλά μεταβολίζονται κατά τρόπο διαφορετικό. Υπάρχουν διάφορες τέτοιες ενώσεις, όπου κάθε μια έχει σε σχέση με τις άλλες ελαφρώς διαφορετικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβανομένου του τρόπου δράσης και ισχύος. Μέχρι σήμερα, το ενδιαφέρον στράφηκε αποκλειστικά στο Pamidronate (με το εμπορικό όνομα Aredia®), το οποίο δίνεται με ενδοφλέβια έγχυση, και το Alendronate (με το εμπορικό όνομα Fosamax®), διαθέσιμο με μορφή ταμπλετών για λήψη από το στόμα. Τα νέα και πιο ισχυρά διφωσφωνικά, Risedronate και Zoledronate, επίσης πλέον μελετώνται ως αγωγή για την ατελή οστεογένεση. Το Zolendronate είναι σε κλινικές δοκιμές αυτή τη στιγμή.

Υπάρχουν δύο κύριες ομάδες κυττάρων στο οστό. Οι οστεοβλάστες (osteoblasts), που δομούν το οστό, και οι οστεοκλάστες (osteoclasts) που αποδομούν το οστό (bone resorption). Και οι δύο τύποι κυττάρων είναι πολύ δραστήριοι, ακόμη και στον ενήλικο, και σκοπός τους είναι με την συνεργασία τους να κρατήσουν το οστό άθικτο και ικανό να μπορεί να αποκριθεί στην άσκηση πίεσης σε αυτό. Αποτελέσματα έρευνας έδειξαν ότι με τα διφωσφωνικά επιβραδύνεται η διαδικασία αποδόμησης των οστών με τον περιορισμό της ζωής των οστεοκλαστών και την παράταση της ζωής των οστεοβλαστών, γέρνοντας κατά συνέπεια την ισορροπία προς την παραγωγή του οστού. Όμως οι οστεοβλάστες εξακολουθούν να παράγουν μεταλλαγμένο κολλαγόνο. Κατά συνέπεια, ο ασθενής έχει ακόμα τα «εύθραυστα κόκαλα» της ατελούς οστεογένεσης τα οπία απλά με την αγωγή με διφωσφωνικά αποδομούνται σε μικρό βαθμό.

Οι πρώτες μελέτες αγωγής με διφωσφωνικά έχουν δείξει μια αύξηση στην οστική πυκνότητα, αύξηση στο πλάτος του φλοιού των οστών, μείωση στο πορώδες του φλοιού των οστών καθώς και μείωση στον πόνο των οστών. Είναι ακόμα υπό συζήτηση και μελέτη εάν επίσης οδηγεί σε μια μείωση στον αριθμό καταγμάτων. Μερικές μελέτες σε ζώα, στα οποία έγινε αγωγή με διφωσφωνικά, έδειξαν ότι οι μηροί έγιναν λιιγότερο ελαστικοί, πράγμα το οποίο δεν θα ήταν επιθυμητό στους ανθρώπους με OI. Δεν είναι επίσης σαφές αυτή τη στιγμή εάν τα διφωσφωνικά θα έχουν την ίδια επίδραση στα οστά της σπονδυλικής στήλης, η δομή των οποίων είναι κυρίως δοκιδωτή, και τα μακριά οστά, τα οποία είναι κυρίως φλοιώδη.

Τα διφωσφωνικά δεν μεταβολίζονται στο σώμα. Πενήντα τοις εκατό του φαρμάκου πηγαίνουν άμεσα στο οστό και το άλλο 50 τοις εκατό εκκρίνεται στα ούρα. Οι τρέχουσες μελέτες αρχίζουν ακριβώς να μετρούν πόσο καιρό τα διφωσφωνικά παραμένουν στο σώμα, πράγμα το οποίο επηρεάζει το πόσο συχνά χρειάζεται να γίνει η αγωγή με διφωσφωνικά. Τυπικά, η αγωγή επαναλαμβάνεται κάθε 3 με 4 μήνες για τα ενδοφλέβια διφωσφωνικά και εβδομαδιαία για τα διφωσφωνικά με λήψη από το στόμα.

Το Pamidronate δίνεται με αργή ενδοφλέβια έγχυση που κρατάει πάνω από 3 με 4 ώρες. Η αγωγή διαρκεί από 1 έως 3 ημέρες. Στη Νότια Αμερική και την Ευρώπη το pamidronate είναι επίσης διαθέσιμο για λήψη από το στόμα. Το Zoledronate δίνεται από μια γρήγορη ενδοφλέβια έγχυση που κρατάει περίπου 5 με 15 λεπτά. Το Alendronate (Fosamax®) και το Risedronate (Actonel) λαμβάνεται από το στόμα. Οι τρέχουσες τάσεις καθορίζουν μια εβδομαδιαία δόση, με συγκεκριμένες οδηγίες, σύμφωνα με τις οποίες πρέπει να λαμβάνεται το πρωί με άδειο στομάχι, τουλάχιστον 30 λεπτά πριν το φαγητό. Η αγωγή εβδομαδιαίας δόσης εμφανίζεται να έχει παρόμοια οφέλη με την καθημερινή θεραπευτική αγωγή, αλλά με λιγότερη γαστροεντερική ταλαιπωρία.

Μια βραχυπρόθεσμη παρενέργεια που αναφέρθηκε από το νοσοκομείο Shriners για παιδιά στο Μόντρεαλ του Κεμπέκ στον Καναδά μετά από αγωγή σε περισσότερα από 200 παιδιά με pamidronate, είναι συμπτώματα όπως της γρίπης, συμπεριλαμβανομένου και υψηλού πυρετού, κατά τη διάρκεια της πρώτης ημέρας μετά από την πρώτη αγωγή. Μερικά μωρά αντιδρούν με μείωση των αιμοσφαιρίων, αλλά επανέρχονται στις φυσιολογικές τιμές μέσα σε 48 με 72 ώρες.

Μια μεσοπρόθεσμη παρενέργεια που αναφέρθηκε πιο πρόσφατα από τις ομάδες τόσο στον Καναδά όσο και την Αυστραλία, είναι αργή θεραπεία οστών μετά από τομές (osteotomy) σε επεμβάσεις. Οι αυστραλιανοί ερευνητές έχουν προβεί στη διακοπή της χρήσης των διφωσφωνικών για αρκετούς μήνες πριν από χειρουργικές επεμβάσεις στις οποίες απαιτούνται τομές στα οστά.

Τα άτομα που παίρνουν alendronate ή risedronate μπορούν να έχουν γαστρικές διαταραχές ή ακόμα και σοβαρές «καούρες» του οισοφάγου (του σωλήνα που συνδέει το στόμα με το στομάχι) εάν το φάρμακο δεν λαμβάνεται κατάλληλα ή εάν το άτομο έχει ιστορικό γαστρικών διαταραχών (όπως έλκος ή γαστρική παλινδρόμηση). Πρόσθετα προβλήματα που έχουν παρατηρηθεί σε ενηλίκους και έχουν περιγραφεί στην ιατρική βιβλιογραφία περιλαμβάνουν πόνο των μυών, ενόχληση των ματιών και πονοκέφαλους.

Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι τα διφωσφωνικά μπορεί να προκαλέσουν γενετικές ανωμαλίες εάν λαμβάνονται κατά την διάρκεια της σύλληψης ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι μπορεί να έχουν επιπτώσεις στη γονιμότητα των ανθρώπων που τα έχουν πάρει.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν στοιχείο που να δεικνύουν ότι τα διφωσφωνικά προκαλούν οδοντικά προβλήματα. Δεν βοηθούν στην αντιμετώπιση της ατελούς οδοντογένεσης (dentinogenesis imperfecta, DI) όταν η αγωγή με διφωσφωνικά αρχίσει μετά την ηλικία των τριών ετών.

Το εάν η αγωγή με διφωσφωνικά σε νήπια οδηγεί σε μια μείωση της σοβαρότητας της ατελούς οδοντογένεσης (DI) είναι υπό έρευνα. Υπάρχει κάποια ανησυχία εάν τα διφωσφωνικά μειώνουν την αποτελεσματικότητα των ορθοδοντικών επεμβάσεων αλλά αυτό βρίσκεται υπό μελέτη.

Θα μπορούσε η αγωγή με διφωσφωνικά να βελτιώσει οποιαδήποτε από τα άλλα προβλήματα που συνδέονται με την ατελή οστεογένεση;

Η ατελής οστεογένεση (OI) προκαλείται από μια ατέλεια στον τύπο Ι του κολλαγόνου. Εκτός από τα εύθραυστα οστά, σε αυτό το ελαττωματικό κολλαγόνο οφείλονται οι χαλαρές αρθρώσεις, η μυϊκή αδυναμία και το κοντό ανάστημα στα περισσότερα άτομα με OI. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οποιαδήποτε από τα διφωσφωνικά βοηθούν την αύξηση, αλλά κανένα στοιχείο δεν συνηγορεί στο να εμποδίζουν την κανονική ανάπτυξη των παιδιών. Οι χαλαρές αρθρώσεις και τα προβλήματα στους τένοντες δεν επηρεάζονται από την αγωγή με διφωσφωνικά. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται ότι αυτή η αγωγή με διφωσφωνικά μπορεί να είναι χρήσιμη για τη διόρθωση της σκολίωσης στα άτομα που έχουν OI.

Για πόσο καιρό ένα άτομο με ατελή οστεογένεση χρειάζεται να ακολουθεί την αγωγή με διφωσφωνικά; Είναι μόνιμη η βελτιωμένη οστική πυκνότητα;

Ενώ μερικά άτομα, που παίρνουν διφωσφωνικά μέσω των διάφορων ερευνητικών πρωτοκόλλων, αναφέρεται ότι έχουν φθάσει στην κανονική οστική πυκνότητα, δεν είναι δυνατό να προβλεφθεί πώς κάθε διαφορετικό άτομο θα ανταποκριθεί στο φάρμακο. Όταν μερικά από αυτά τα άτομα διέκοψαν την αγωγή με διφωσφωνικά, η οστική τους πυκνότητα μειώθηκε σταδιακά κατά τη διάρκεια αρκετών ετών. Εντούτοις, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η αυξανόμενη οστική πυκνότητα οστών δεν οδηγεί απαραιτήτως σε αυξημένη δύναμη οστών. Επιπλέον, η πυκνότητα οστών είναι μόνο μια πτυχή που τροποποιείται από το φάρμακο. Υπάρχει επίσης η ανακούφιση του οστικού πόνου. Απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες για να βελτιστοποιηθεί η διάρκεια και η συχνότητα της αγωγής των φαρμάκων και να καθοριστεί πόσο καιρό διαρκούν οι αλλαγές μετά τη διακοπή της αγωγής.

Ποιος είναι ο ρόλος της φυσικοθεραπείας ή/και των θρεπτικών συμπληρωμάτων για ένα άτομο που λαμβάνει αγωγή με διφωσφωνικά;

Οι μελέτες της οστεοπόρωσης και άλλων οστεοπορωτικών καταστάσεων δείχνουν ότι η αγωγή με διφωσφωνικά είναι αποτελεσματικότερη όταν συνοδεύεται από τη συμπληρώματα ασβεστίου/βιταμίνης D και ένα επαγγελματικά σχεδιασμένο πρόγραμμα ασκήσεων. Ένα πρόγραμμα ασκήσεων φυσικοθεραπείας είναι πάντα ευεργετικό για τους ανθρώπους με OI.

Δεδομένου ότι η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη, τι δεν είναι γνωστό για τη θεραπεία διφωσφωνικά;

Οι μελέτες, που υποστηρίχτηκαν αρχικά από τις φαρμακοβιομηχανίες, εστίασαν σε όρους όπως η οστεοπόρωση, που έχουν επιπτώσεις πρώτιστα σε ενηλίκους. Δόθηκε λίγη προσοχή στις μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Οι ερευνητές που ασχολούνται με την ατελή οστεογένεση θέτουν διάφορες ερωτήσεις συμπεριλαμβανομένων των εξής:

Φαίνεται ότι τα παιδιά και οι ενήλικοι αντιδρούν διαφορετικά στη θεραπεία με διφωσφωνικά. Οι ενήλικοι φαίνονται να έχουν λιγότερες παρενέργειες στην ενδοφλέβια θεραπεία. Τα παιδιά φαίνονται να έχουν τις γρηγορότερες αλλαγές στην οστική πυκνότητα.

Δεδομένου ότι τα διφωσφωνικά είναι ένα φάρμακο υπό διερεύνηση για την ατελή οστεογένεση, τα άτομα με OI που ενδιαφέρονται για τη λήψη ενός από αυτήν την οικογένεια φαρμάκων ενθαρρύνονται να το κάνουν ως τμήμα ενός ερευνητικού προγράμματος. Γενικά, τα ερευνητικά προγράμματα έτσι θα έχουν περισσότερη εμπειρία με τη χρήση του φαρμάκου και η γνώση που αποκτιέται μπορεί να ωφελήσει άλλα άτομα με OI.

Αυτό το άρθρο προετοιμάστηκε με τη βοήθεια των: Joan Marini, MD, PHD, επικεφαλής του ιατρικού Συμβουλίου του ιδρύματος OI, Jay Shapiro, MD, μέλος του ιατρικού Συμβουλίου του ιδρύματος OI, και Horacio Plotkin, MD.

Δείτε επίσης:

Για να παρακολουθήσετε την εξέλιξη στην έρευνα για την ατελή οστεογένεση δείτε: Medical Treatments and Research Information

Πηγή: Οι παραπάνω πληροφορίες προέρχονται από ελεύθερη μετάφραση της σελίδας με τίτλο "Questions and Answers about Bisphosphonates" στο site του Osteogenesis Imperfecta Foundation (OIF)