Ο Νικόλαος Σκουφάς γεννήθηκε το 1779 στο Κομπότι της Άρτας από γονείς «μεσαίας τάξης», ο πατέρας του λεγόταν Κουμπάρος αλλά ο ίδιος ασχολούμενος με την κατασκευή σκουφιών (πίλων) έλαβε αργότερα το προσωνύμιο Σκουφάς με το οποίο και καθιερώθηκε.
Το 1813, ο Σκουφάς βρισκόταν στη Ρωσία, όπου και εγκαταστάθηκε στην Οδυσσό, ασκώντας χωρίς ιδιαίτερη επιτυχία το παλαιό επάγγελμά του. Με αυτόν τον τρόπο, του δόθηκε η ευκαιρία να γνωριστεί με τον Αθανάσιο Τσακάλωφ και τον Εμμανουήλ Ξάνθο, μετέπειτα συνιδρυτές της Φιλικής Εταιρείας.
Στην Οδησσό, ο Νικόλαος Σκουφάς συνεργάστηκε με τον Άνθιμο Γαζή, ο οποίος τελικά είχε αναλάβει έναν πολύ αποφασιστικό ρόλο στη διάδοση της Φιλικής Εταιρείας, αναθέτοντάς του τη μύηση κλεφτών και αρματολών της Στερεάς Ελλάδας. Ο ίδιος ανέλαβε να διαδώσει την ιδέα της Φιλικής Εταιρείας στην Πελοπόννησο, περνώντας για αυτόν ακριβώς το σκοπό από την Κωνσταντινούπολη.
Ωστόσο, η κακή υγεία του δεν του επέτρεψε να ολοκληρώσει την αποστολή του. Πέθανε στις 31 Ιουλίου 1818 στο Μέγα Ρεύμα της Κωνσταντινούπολης και τάφηκε στον τοπικό ναό των Ταξιαρχών.
Το όνομά του έχει δοθεί σε δρόμο στο κέντρο της Αθήνας, στο Κολωνάκι.