Η δεύτερη επέκταση της Ελλάδας –μετά την ενσωμάτωση των Επτανήσων– έγινε με την προσάρτηση στο ελληνικό κράτος της τουρκοκρατούμενης, έως τότε, Θεσσαλίας, το 1881.

Κατά την επανάσταση του 1821, στη Θεσσαλία δεν σημειώθηκαν σημαντικά γεγονότα. Παρά το γεγονός ότι εκδηλώθηκαν κάποιες μεμονωμένες εξεγέρσεις σε διάφορα σημεία, ο αγώνας ήταν καταδικασμένος σε αποτυχία, καθώς η Θεσσαλία, στο σύνολό της σχεδόν πεδινή, δεν προσφερόταν για κλεφτοπόλεμο. Έτσι, η εξέγερση καταπνίγηκε γρήγορα και εύκολα από τις τουρκικές δυνάμεις. Οι λιγοστοί ένοπλοι κάτοικοι της Θεσσαλίας που κατόρθωσαν να διαφύγουν πέρασαν στην Εύβοια και από εκεί στην Στερεά Ελλάδα.

Έτσι, η Θεσσαλία δεν περιλαμβανόταν στα εδάφη που αποτέλεσαν το ελεύθερο ελληνικό κράτος.

Το 1877, η Ελλάδα, εκμεταλλευόμενη τον ρωσοτουρκικό πόλεμο που είχε ξεσπάσει, κήρυξε και αυτή τον πόλεμο στην Οθωμανική αυτοκρατορία. Η ήττα των τουρκικών δυνάμεων έφερε την Ελλάδα σε θέση διεκδικητή. Το Συνέδριο του Βερολίνου, που ακολούθησε (1878), άφησε ανοιχτό το ενδεχόμενο εδαφικών παραχωρήσεων της ηττημένης Οθωμανικής αυτοκρατορίας στην Ελλάδα. Με ειδική απόφασή τους, οι Μεγάλες Δυνάμεις καλούσαν την Ελλάδα και την Οθωμανική αυτοκρατορία να προχωρήσουν σε διαπραγματεύσεις προκειμένου να παραχωρηθούν στην ελληνική πλευρά εδάφη της Θεσσαλίας και της Ηπείρου που κατέχονταν έως τότε από τους Τούρκους. Μάλιστα, οι Δυνάμεις προσφέρονταν να μεσολαβήσουν, αν η Ελλάδα και η Οθωμανική αυτοκρατορία δεν κατάφερναν να συμφωνήσουν.

Οι ελληνοτουρκικές διαπραγματεύσεις για την παραχώρηση στην Ελλάδα θεσσαλικών και ηπειρωτικών εδαφών άρχισαν στις 25 Ιανουαρίου 1879 (Διάσκεψη της Πρέβεζας) και δεν ήταν καθόλου εύκολες.

Τελικά, μετά από μακρόχρονες συζητήσεις, υπογράφτηκε, στις 20 Ιουνίου 1881, ελληνοτουρκική συνθήκη. Σύμφωνα με αυτήν, η Ελλάδα αποκτούσε τη Θεσσαλία, εκτός από την περιοχή της Ελασσόνας, καθώς και την επαρχία της Άρτας. Η υπόλοιπη Ήπειρος παρέμεινε στην Οθωμανική αυτοκρατορία.

Έτσι, αυξήθηκαν η έκταση της Ελλάδας κατά 13.000 τετραγωνικά χιλιόμετρα περίπου μίλια και ο πληθυσμός της κατά 500.000 κατοίκους.